Jorge E. Cortes博士认为：伊马替尼的使用代表了慢性粒细胞白血病（CML）治疗的里程碑，一线伊马替尼治疗慢性期CML的长期结果证明了伊马替尼的临床优势，但是，随着医学的不断发展，我们越来越期望获得更好的效果。临床试验证实，与伊马替尼相比，二代TKI可使患者有更为明显的临床获益。
例如：
（EFS，即临床试验结束时没有发生任何事件，包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件）
但是，尽管二代在疗效上显示了比一代更好的优势，但目前伊马替尼仍然是使用最多的TKI，主要原因有两方面：
一是二代TKI特有的毒副作用影响了其作为一线用药，比如：达沙替尼和尼洛替尼都会导致动脉闭塞；达沙替尼会导致胸腔积液；尼洛替尼导致高血糖等。但同时Jorge E. Cortes博士认为通过适当的患者疾病管理和合并症管理，绝大多数患者可以安全使用二代TKI，以寻求最佳结果。
二是因为伊马替尼问世20多年，是使用最广泛也是最经济便宜的TKI，二代TKI的高价格也制约了它们的使用。
最后Jorge E. Cortes博士认为，随着二代TKI在疗效上优势和对患者的获益被更多的认识和体现，以及价格的普遍被接受，最终将会替代一代成为CML患者的首选用药。
对于Jorge E. Cortes博士的观点，马军教授点评：
目前，慢性粒细胞白血病（CML）的治疗选择非常多，相对也较为成熟。过去，我国虽然有一代TKI和二代TKI（伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼），有原研药和仿制药，但缺少自主研发的创新型药物。现在氟马替尼的出现打破了这一现状。氟马替尼是我国制药企业在伊马替尼结构的基础上进行创新，重新合成了新一代TKI，也是中国自主创新的第一个TKI。
就疗效而言，氟马替尼中国III期临床研究(FESTnd)数据显示，氟马替尼具有更好的疗效，可产生更深、更快的细胞遗传学和分子学反应。在药物安全性方面则显示了良好的安全性耐受性。避免了过去二代TKI达沙替尼的肺动脉高压，胸水等，尼洛替尼导致的心血管和代谢异常等问题，以及一代TKI伊马替尼水肿，皮疹、骨痛等。
那么在中国，首选二代TKI作为CML一线用药的时代是否已来临了呢？
流行病学调查显示，中国CML的年发病率为0.39/10万～0.55/10万，目前中国约有15万CML患者。TKI治疗可使患者获得与正常人一样的预期寿命。选择一代还是二代TKI作为一线治疗药物，受多种因素影响，药物的疗效、安全性、价格等因素都是需要综合考虑的。
首先，不可否认，费用是患者选择TKI治疗的最主要的影响因素。目前，由于国家4+7带量采购政策的施行，伊马替尼治疗费用最低，成为全国约70%患者的首选用药。其他TKI大多开展买赠政策并且陆续进入医保目录，这也相应降低了使用成本。
其次，医生需要权衡疗效和安全性，二代TKI可以更大可能地让更多患者达到最佳终点，即实现让更多的患者获得更深，更快的分子学反应，更低的进展风险以及更大的停药可能性，从患者疾病获益的角度来说，二代药比一代药具有明显的优势。
慢粒是个“慢性”肿瘤，大部分患者需要长期或者终身服药，药物安全性和耐受性问题也是需要重点关注的。
我们在临床中发现，很大一部分患者换药都是因为药物的不良反应，药物耐受性差，二代TKI达沙替尼和尼洛替尼在中国上市也有6、7年了，达沙替尼产生的肺动脉高压，胸水等，尼洛替尼导致的心血管和代谢异常等问题，也严重阻碍了患者选择其成为一线用药，伊马替尼虽然没有这些二代特有不良反应，但是伊马替尼的不良反应，例如水肿，皮疹、骨痛等，也严重影响部分患者生活质量，而且伊马替尼有15%-20%的治疗失败率。
目前，在药物选择上，我们会建议一些中高危的患者、年轻有生育需求、有强烈停药意愿，其他基础疾病少的患者首选二代TKI。在这一点上中国和世界其它一些国家大体相同。
但非常值得高兴的是，不同于国外的情况，中国目前有了自主研发的二代+TKI——氟马替尼已经上市，这也是我国独有的已上市的最新TKI，在疗效和安全性上都进行了优化。氟马替尼中国III期临床研究(FESTnd)发现，相比伊马替尼，氟马替尼的疗效更好，可产生更深、更快的细胞遗传学和分子学反应，并且安全可耐受。
比如，氟马替尼组患者在治疗12个月时的主要分子学缓解（MMR）率显著高于伊马替尼组（52.6% vs 39.6%）。
3个月时，氟马替尼组患者的早期分子学缓解（EMR）率和完全细胞遗传学反应（CCyR）率均显著高于伊马替尼组（82.1% vs 53.3%；85.0% vs 61.3%）。
氟马替尼组中更多的患者在12个月时达到了MR4 （23.0％ vs 11.7％）。
氟马替尼和伊马替尼的治疗相关的药物相关不良事件主要为1~2级，因副作用导致停药的比例相当，两者安全性大致相同。但氟马替尼治疗明显降低了水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、低磷血症等发生率，且没有其他二代TKI特有的不良反应。可以说，氟马替尼疗效和安全性双优。
该研究结果也被世界接受，发表在了肿瘤领域国际顶尖临床医学期刊——《Clinical Cancer Research》上。
2020年版的《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》已经将氟马替尼推荐用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。2021年，氟马替尼纳入医保后，相信其会成为更多患者的一线选择，造福我国更多的CML患者。
总体来说，在中国，无论是医生还是患者，对于二代TKI的认识上都是任重而道远的。由于每个患者对不同TKI的反应不同，具体选择哪类TKI，还要根据患者的疾病诊疗情况具体判断。但是，永远都要用“最好的”TKI作为一线用药，争取CML治疗的最佳时机，是攻克CML永恒的主题。中国正在加快医疗改革，让更多的患者能够用上新药、好药，我认为，首选二代TKI作为CML一线用药的时代已来临。
参考资料：
[1]Zhang, L., et al. Flumatinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: A Phase 3, Randomized, Open-label, Multi-center FESTnd Study[J]. Clinical Cancer Research, 2020, clincanres.1600.2020 10.1158/1078-0432.Ccr-20-1600
[2]中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2020版）
[3]Jorge E , Cortes. A second-generation TKI should always be used as initial therapy for CML.[J]. Blood advances, 2018.
[4]Li Z, Meng L, Zhang Y, et al. Presented at: 2019 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago, IL. Abstract 7004.
